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Correlazioni in Medicina



Terapia con CAR-T mirato a CD19 per la leucemia linfatica acuta recidivante o refrattaria del sistema nervoso centrale


La recidiva a livello del sistema nervoso centrale ( SNC ) della leucemia linfatica acuta è difficile da trattare.
Sono state osservate remissioni durature della leucemia linfatica acuta a cellule B recidivante o refrattaria dopo il trattamento CAR-T diretto a CD19; tuttavia, la maggior parte degli studi ha escluso i pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale.

Sono state valutate la sicurezza e l'attività della terapia con CAR-T nei pazienti con una storia di leucemia linfatica acuta a cellule B recidivante o refrattaria del sistema nervoso centrale.

In una analisi post-hoc, sono stati inclusi 195 pazienti ( età 1-29 anni; 110 maschi, 56%, e 85 femmine, 44% ) con leucemia linfatica acuta CD19-positiva recidivante o refrattaria o linfoma linfocitario da 5 studi clinici ( Pedi CART19, 13BT022, ENSIGN, ELIANA e 16CT022 ) effettuati presso il Children's Hospital of Philadelphia ( USA ), in cui i partecipanti hanno ricevuto una terapia con cellule CAR-T diretta a CD19 tra il 2012 e il 2019.

Gli studi richiedevano il controllo della malattia del sistema nervoso centrale al momento dell'arruolamento e dell'infusione, ed escludevano il trattamento nel contesto di effetti tossici neurologici acuti ( superiore a grado 1 di gravità ) o lesioni parenchimali ritenute in grado di aumentare il rischio di neurotossicità.

In tutto 154 pazienti di Pedi CART19, ELIANA, ENSIGN e 16CT022 hanno ricevuto Tisagenlecleucel ( Kymriah ) e 41 pazienti dello studio 13BT022 hanno ricevuto CAR umanizzato diretto a CD19, huCART19.

Sono stati classificati i pazienti in due strati sulla base dello stato del SNC al momento della recidiva o entro i 12 mesi precedenti l'infusione di cellule CAR-T: malattia SNC-positiva o SNC-negativa.
I pazienti con malattia SNC-positiva sono stati ulteriormente divisi sulla base del coinvolgimento morfologico del midollo osseo: coinvolgimento combinato del midollo osseo e del sistema nervoso centrale o coinvolgimento isolato del sistema nervoso centrale.

Gli endpoint erano la percentuale di pazienti con risposta completa ( CR ) a 28 giorni dopo l'infusione, l'analisi di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ) e della sopravvivenza globale ( OS ) e l'incidenza della sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) e della neurotossicità.

Di tutti i 195 pazienti, 66 ( 34% ) sono stati classificati come affetti da malattia SNC-positiva e 129 ( 66% ) come affetti da malattia SNC-negativa e 43 ( 22% ) sono stati classificati come affetti da coinvolgimento isolato del sistema nervoso centrale.
La durata media del follow-up è stata di 39 mesi nello strato SNC-positivo e 36 mesi nello strato SNC-negativo.

La proporzione di pazienti nello strato SNC-positivo con una risposta completa a 28 giorni dopo l'infusione è stata simile a quella nello strato SNC-negativo ( 64 su 66, 97%, vs 121 su 129, 94%; P=0.74 ), senza differenze significative nella sopravvivenza libera da recidiva ( 60% vs 60%; P=0.50 ) o nella sopravvivenza globale ( 83% vs 71%; P=0.39 ) a 2 anni tra i due gruppi.

La sopravvivenza globale a 2 anni è risultata significativamente più alta nei pazienti con coinvolgimento isolato del sistema nervoso centrale rispetto a quelli con coinvolgimento del midollo osseo ( 91% vs 71%; P=0.046 ).

L'incidenza e la gravità della neurotossicità ( qualsiasi grado, 53, 41%, vs 38, 58%; grado 1, 24, 19%, vs 20, 30%; grado 2, 14, 11%, vs 10, 15%; grado 3, 12, 9%, vs 6, 9%, e grado 4, 3, 2%, vs 2, 3%; P=0.20 ) e la sindrome da rilascio di citochine ( qualsiasi grado, 110, 85%, vs 53, 80%; grado 1, 12, 9%, vs 2, 3%; grado 2, 61, 47%, vs 38, 58%; grado 3, 18, 14%, vs 7, 11%, e grado 4, 19, 15%, vs 6, 9%; P=0.26 ) non differivano tra gli strati di malattia SNC-negativa e SNC-positiva.

Tisagenlecleucel e huCART19 sono risultati attivi nell'eliminare la malattia del sistema nervoso centrale e nel mantenere remissioni durature nei bambini e nei giovani adulti con leucemia linfatica acuta a cellule B recidivante o refrattaria del sistema nervoso centrale o linfoma linfocitario, senza aumentare il rischio di grave neurotossicità; anche se occorre prestare attenzione nei tempi della terapia e nel controllo della malattia per mitigare questo rischio.
Questi risultati preliminari supportano l'uso delle terapie con cellule CAR-T per i pazienti con leucemia linfatica acuta a cellule B recidivante o refrattaria del sistema nervoso centrale. ( Xagena2021 )

Barz Leahy A et al, Lancet Haematology 2021; 8: 711-722

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